Ben Stiller réendosse le rôle de Larry, gardien de musée survolté, dans le dernier volet de la saga La Nuit au Musée! Il débarque à Londres où il va vivre sa plus grande aventure! Accompagné de ses amis le Président Roosevelt, Attila, Octavius, Jedediah et le pharaon Ahkmenrah, et de nouveaux personnages délirants, il va tenter de sauver la magie avant qu'elle ne disparaisse à tout jamais...